CBBS Best Paper of The Year 2015

CBBS-Sprecher Prof. Dr. Toemme Noesselt (links) überreicht den Preisträgern die Urkunde. Foto: CBBS/Sliwka

Botenstoff Acetylcholin hilft, sich nach einem Fehler wieder auf ein Ziel zu konzentrieren

Wenn man einen Fehler macht, geschieht dies oft, weil man sich nicht richtig konzentriert und sich von unwichtigen Informationen ablenken lässt. Wenn man zum Beispiel Salz statt Zucker in den Tee gibt, hat man sich vielleicht von der weißen Farbe in die Irre leiten lassen und die Beschriftung des Behälters ignoriert. Claudia Danielmeier, Gerhard Jocham und Markus Ullsperger von der Otto-von-Guericke-Universität in Magdeburg haben zusammen mit Kollegen von der Uniklinik Köln und der Universität in Bergen, Norwegen, untersucht, was im Gehirn passiert, wenn man derartige Aufmerksamkeitsfehler macht. Bisher war nur bekannt, dass nach solchen Fehlern die Gehirnareale, welche die für das Handlungsziel wichtigsten Informationen verarbeiten, stärker aktiviert werden. Dadurch wird die Aufmerksamkeit wieder auf diese Informationen (im Beispiel die Beschriftung Zucker/Salz) ausgerichtet. Danielmeier und Kollegen zeigten nun in einer in der Fachzeitschrift Current Biology veröffentlichten Studie, dass diese Anpassungen der Aufmerksamkeit über den Botenstoff Acetylcholin vermittelt werden. Hirnareale, die an der Fehlerdetektion beteiligt sind, aktivieren demnach Nervenzellen, die in den Sehzentren der Hirnrinde Acetylcholin freisetzen. Damit wird die Verarbeitung der wichtigen visuellen Informationen aus der Umwelt verstärkt und ablenkende Informationen werden unterdrückt. Dies ist besonders bemerkenswert, weil dem Neurotransmitter Acetylcholin bislang keinerlei Rolle bei der Handlungsüberwachung zugeschrieben wurde. Der Befund ist auch deshalb wichtig, weil er erklären könnte, warum bei Alzheimerpatienten – bei denen Acetylcholin fehlt – neben Gedächtnisproblemen auch Aufmerksamkeitsdefizite auftreten.

Stimulation mit einem „Theta burst“-ähnlichen Protokoll bewirken die Bildung BDNF-abhängiger Gedächtnisspuren

Die Bildung und Speicherung von Gedächtnisspuren in unserem Gehirn ist für das lebenslange Lernen, das logische Denken, Kreativität und für das Erkennen von Personen, Ereignissen und Fakten wichtig. Solche Gedächtnisspuren werden durch zeitgleiche, elektrische Aktivität in elektrochemisch miteinander verknüpften Nervenzellen (Neuronen; Verknüpfungsstelle: Synapse) gebildet. Dadurch können elektrische Signale von einem Neuron (präsynaptisches Neuron, Sender) auf ein zweites Neuron (postsynaptisches Neuron, Empfänger) übertragen werden. Während des Lernens bilden ko-aktive Neurone neue Synapsen aus, die dadurch die zukünftige synaptische Übertragung zwischen den ko-aktiven Zellen erleichtern. Diese aktivitätsabhängige Ausbildung von neuen Verknüpfungsstellen bezeichnet man als synaptische Plastizität. Der Prozess bedarf einer aktivitätsabhängigen Sekretion (engl. release; Freisetzung) von Signalmolekülen (z.B. Proteinen) vom prä- oder postsynaptischen Neuron. Solche Moleküle sind dann für die synaptischen Wachstumsprozesse verantwortlich, die als synaptische Plastizität bezeichnet werden. Eine langanhaltende (für Jahre oder sogar Jahrzehnte) gesteigerte synaptische Übertragung zwischen Gruppen von Neuronen ist das zelluläre Korrelat einer Gedächtnisspur.

Um die zellulären Mechanismus von Lernen und Gedächtnis besser zu verstehen, zeichnen Wissenschaftler die elektrische Aktivität von synaptisch verbundenen Neuronen in akut isolierten Hirnschnitten bestimmter Hirnareale (z.B. Hippocampus) auf. Der Hippocampus ist ein Teil des sog. limbischen Systems, das wesentlich an der Speicherung von Gedächtnisinhalten beteiligt ist. Die verschiedenen Anteile des limbischen Systems sind bei Demenz-Erkrankungen in ihrer Funktion stark beeinträchtigt.

Langanhaltende Veränderungen der synaptischen Plastizität zwischen synaptisch verbunden Neuronen werden als Langzeitpotenzierung (LTP, aus dem Englischen: Long-term potentiation) bezeichnet. Die LTP ist ein neuronales Modell für Lern- und Gedächtnisfunktionen. Ein Schlüssel-Signalmolekül bei der LTP ist das Protein BDNF (engl.: brain-derived neurotrophic factor). BDNF wird von elektrisch aktiven Neuronen freigesetzt und nimmt zentrale Funktionen bei der LTP ein. Während in der Entwicklung des Organismus BDNF v.a. das Wachstum von Zellen unterstützt, trägt BDNF im ausgewachsenen Organismus dann bedeutend zur synaptischen Speicherung neuer Gedächtnisinhalte bei Lernvorgängen bei. Das Verständnis dieser BDNF-abhängigen zellulären Prozesse ist damit von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung neuer erfolgsversprechender Therapieansätze zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie z.B. der Alzheimer-Erkrankung oder anderer Demenzen. Bei solchen Demenz-Erkrankungen nimmt der Gehalt des körpereigenen (endogenen) BDNF dramatisch ab. Daher ist das Verständnis der BDNF-Funktion bei Gedächtnisvorgängen von größter Bedeutung für die Entwicklung besserer Demenz-Therapien.

In der Studie verwendeten wir ein spezielles „vom Zeitpunkt der Potenzialentstehung abhängiges Plastizität-Protokoll“ (engl. spike timing-dependent plasticity, STDP) in akut isolierten Hippocampus-Schnitten von Ratten und Mäusen. Dieses STDP-Protokoll verwendet elektrische Erregungsmuster, die auch während Lernvorgängen im Hippocampus „in vivo“ (d.h., im lebenden Organismus) beobachtet werden. Ein typisches Aktivitätsmuster, ist dabei der sogenannte Theta-Rhythmus mit kurzen, hochfrequenten Salven (engl. bursts) von Aktionspotentialen im postsynaptischen Neuron. Neben dieser Theta burst-Stimulation, kann die STDP-LTP aber auch durch einzelne postsynaptischen Stimulationen (single shock) ausgelöst werden. In der Studie wurden nun beide STDP-Protokolle miteinander verglichen. Überraschenderweise zeigten sich große Unterschiede in den molekularen Mechanismen der beiden Formen der STDP-LTP: nur die durch Theta bursts ausgelöste STDP-LTP war dabei von der postsynaptischen Sekretion von endogenem BDNF abhängig. Durch das freigesetzte BDNF kam es dann zur langfristigen Verstärkung der synaptischen Übertagung zwischen den verbunden Neuronen. Weiterhin zeigen unsere Experimente, dass diese Verstärkung durch die Bindung des freigesetzten BDNF an spezifische postsynaptische Rezeptoren (sog. TrkB-Rezeptoren) ausgelöst wird.

Zusammengefasst konnten wir zeigen das Theta burst-artige Stimulation von Neuronen die Sekretion von endogenem BDNF auslöst, das als Schlüsselmolekül bei der Ausbildung lang-anhaltender Gedächtnisspuren wirkt. Die Ergebnisse dieser Studie sind von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung von BDNF-abhängigen Therapieansätzen für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Alzheimer-Demenz.