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Funktionsdynamik von Kalziumkanälen mit zusätzlichen α2δ-Untereinheiten in Synapsen des Zentralnervensystems

Im Zentralnervensystem reguliert der Ca2+-Einstrom durch spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle (VGCC) eine Vielzahl neuronaler Funktionen, die von der Neurotransmitter-Sekretion über die postsynaptische Signalintegration und Erregbarkeit bis hin zur Genregulation und Plastizität reichen. Die strenge räumlich-zeitliche Kontrolle der intrazellulären Ca2+-Ionen inspirierte die Hypothese von intrazellulären Ca2+-Mikro- und Nanodomänen, die durch VGCC induziert werden und die Spezifität der Informationsübertragung bewahren. Ein Paradebeispiel für diese strenge Kontrolle von Kalzium sind chemische Synapsen zwischen Neuronen.

Präsynaptische VGCC sind für die Auslösung der Fusion synaptischer Vesikel unerlässlich und tragen in hohem Maße zur präsynaptischen Plastizität auf verschiedenen Zeitskalen bei. Die Faktoren, die die Aktivität von Calciumkanälen beeinflussen, sind vielfältig und wurden bisher hauptsächlich für molekulare Wechselwirkungen mit der porenbildenden 1-Untereinheit oder intrazellulären Untereinheiten beschrieben.

Die Hilfsuntereinheit α2δ1, ein primäres Ziel für die Antiepileptika und Antiallodynika Gabapentin (GBP) und Pregabalin (PG), befindet sich hauptsächlich extrazellulär. Alle Isoformen der α2δ-Untereinheit sind GPI-verankerte und stark glykosylierte extrazelluläre Proteine. Ihre beschriebene gemeinsame Funktion ist der Transport von α2δ1-Untereinheiten zur Membranoberfläche.

Trotz Berichten über kinetische Veränderungen, die durch die Verbindung zwischen α1- und α2δ-Untereinheiten hervorgerufen werden, ist weitgehend unbekannt, ob die lipidverankerten α2δ-Untereinheiten fest mit den α1-Untereinheiten der Kalziumkanäle verbunden sind oder nur als vorübergehende Interaktionspartner an der Zelloberfläche fungieren, wie man es von einem lipidverankerten Protein erwarten würde. Daher möchte ich die Rolle und funktionelle Bedeutung von an der Oberfläche exprimierten α2δ-Untereinheiten bei der schnellen und langfristigen homöostatische Modulation der Synapsenaktivität untersuchen.